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邮说医学史266

测序巨匠——吉尔伯特与分子生物学的黄金时代

01 从理论物理到生命密码

沃尔特·吉尔伯特（Walter Gilbert）是美国分子生物学界的巨擘，生物技术产业的先驱。他以数理逻辑的严密与化学实验的巧思，开创了DNA测序的化学降解法，与桑格的酶法测序并驾齐驱，携手揭开了基因组学时代的序幕。

在哈佛大学的实验室里，吉尔伯特以跨学科的视野，搭建起化学与生物学交融的研究范式。他首创的“外显子”与“内含子”概念，已成为现代分子生物学的基石术语，他提出的“RNA世界”假说深刻影响了生命起源研究。他不仅是实验室里的科学大师，更是生物技术产业化的开拓者，他参与创立的Biogen公司（百健）成为世界上最早的独立生物技术企业之一。

美国分子生物学家、诺贝尔化学奖得主、生物技术产业先驱——吉尔伯特

02 波士顿知识分子家庭的学术少年

1932年3月21日，吉尔伯特出生于美国马萨诸塞州波士顿的一个知识分子家庭。父亲是哈佛大学的经济学教授，母亲是儿童心理学家，这种学术世家的熏陶，使他从小就对科学与学习产生了浓厚兴趣，家中丰富的藏书与学术讨论成为他成长的养分。

1949年，吉尔伯特考入哈佛大学，主修化学与物理学。1953年，他以最优等荣誉获得化学与物理学双学士学位，展现出卓越的学术天赋。随后，他获得美国国家科学基金会奖学金，前往英国剑桥大学三一学院深造，在阿卜杜斯·萨拉姆（Abdus Salam）教授的指导下研究理论物理，于1957年获得数学博士学位。

在剑桥浓厚的学术氛围中，吉尔伯特结识了两位刚发表DNA双螺旋结构成果的科学新星——美国分子生物学家詹姆斯·杜威·沃森（James Dewey Watson）和英国物理学家、生物学家弗朗西斯·克里克（Francis Crick）。这段学术情谊成为其科学生涯的关键转折，沃森与克里克对分子生物学前景的激情描述，在他心中埋下了转向生命科学研究的种子，最终改变了他的职业轨迹，并深刻影响了分子生物学的发展历程。

马绍尔群岛（1999）：沃森（右）、克里克（左）和DNA双螺旋结构模型，二人对分子生物学的热忱深深影响了吉尔伯特，让他决心转向生命科学研究，不仅改写了自身学术道路，也深刻影响了这一领域的发展

03 跨界进入生命科学领域

1959年，吉尔伯特回到哈佛大学，在朱利安·施温格（Julian Schwinger）实验室担任研究助理，1959年成为物理系助理教授。他原本可以在理论物理学界继续开拓，但1960年沃森回到哈佛任教后，力劝他转向新兴的分子生物学领域。沃森的热情与远见，加上早年剑桥友谊的感召，促使他做出了人生中最关键的决定：跨界进入生命科学领域。

这一华丽转身，奠定了吉尔伯特日后成就的基础：1964年晋升为生物物理副教授；1968年成为生物化学教授；1972年被任命为美国癌症协会分子生物学教授；1987年成为卡尔·M·勒布大学荣休教授。

在1960年代，吉尔伯特与本诺·穆勒-希尔（Benno Müller-Hill）合作，从大肠杆菌中分离出lac阻遏蛋白，首次证实了弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）和雅克·莫诺（Jacques Monod）关于基因调控的理论预测。这一工作不仅验证了操纵子学说的正确性，更为理解基因表达调控机制奠定了实验基础。随后，在沃森的邀请下，他参与了mRNA（信使RNA）的鉴定工作，为破解遗传信息从DNA到蛋白质的传递机制做出了关键贡献。

吉尔伯特在哈佛生物实验室。他于1959年起任教于哈佛大学，长期在哈佛生物实验室开展分子生物学与DNA测序研究

04 化学降解法与测序革命

20世纪70年代初，DNA测序技术正处于萌芽阶段。吉尔伯特从化学角度寻求突破，他敏锐地意识到：通过特异性化学试剂切割不同碱基，可以产生一系列不同长度的DNA片段，通过凝胶电泳分离后即可读取序列。

1976年，吉尔伯特与研究生阿兰·马克萨姆（Allan Maxam）共同开发了划时代的“化学降解法”测序技术（Maxam-Gilbert测序法）。该方法利用放射性同位素标记DNA片段，通过化学试剂（如硫酸二甲酯、甲酸等）特异性修饰并切割特定碱基（G、A+G、C、C+T），产生一系列以特定碱基结尾的片段混合物。经凝胶电泳分离和放射自显影，即可直接读出DNA序列。

与弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）的“双脱氧链终止法”相比，化学降解法无需引物，可直接对任何DNA片段进行测序，在早期的基因组研究中具有独特优势。1977年，吉尔伯特团队运用此法完成了噬菌体MS2外壳蛋白基因的测序，证明了该技术的可靠性。这一方法与桑格的“双脱氧链终止法”并列为早期DNA测序的两大奠基性技术，为1980年诺贝尔化学奖的共享奠定了科学基础。

1978年，吉尔伯特创造了外显子和内含子这两个术语，用以区分mRNA分子中的编码区和非编码区，并提出了“外显子理论”，解释基因结构如何通过外显子的重组剪接驱动生物多样性。这一理论框架迄今仍是分子生物学不可或缺的核心组成。1986年，他又正式提出了“RNA世界”假说，认为在生命起源早期，RNA分子既作为遗传物质又具有催化功能，这一假说为理解生命起源提供了全新视角，深刻影响了进化生物学与天体生物学研究。

1980年，因“对核酸碱基序列测定的基础性贡献”，吉尔伯特与桑格、保罗·伯格（Paul Berg）共同获得诺贝尔化学奖。这一荣誉，标志着DNA测序技术正式登上科学殿堂的最高舞台。

除诺贝尔奖外，吉尔伯特还获得了诸多重要荣誉：1979年获得哥伦比亚大学路易莎·格罗斯·霍维茨奖（与桑格共享）；1979年获得阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖（与桑格、罗杰·斯佩里共享）；1987年成为哈佛大学卡尔·M·勒布大学荣休教授，这是哈佛授予教职人员的最高荣誉。

帕劳（2000）：1980年诺贝尔化学奖获得者吉尔伯特（右）和桑格（左），两人共享一半奖金。另一半奖金由保罗·伯格获得

05 从实验室到董事会：生物技术产业先驱

吉尔伯特不仅是杰出的科学家，更是生物技术产业化的重要开拓者。他敏锐洞察到基础科研向商业应用转化的巨大潜能，为学界与商界搭建了互通的津梁。

1978年，吉尔伯特与菲利普·夏普（Phillip Sharp，1993年诺贝尔生理学或医学奖得主）等科学家共同创立Biogen公司——这是世界上最早的独立生物技术公司之一。1981年至1985年，他担任Biogen的首席执行官（CEO）和董事长，主导了公司在1983年的首次公开募股（IPO），并推动α干扰素、β干扰素和乙肝疫苗等产品的开发。在他的领导下，Biogen成为生物技术产业的标杆企业。

1985年，吉尔伯特辞去Biogen职务，回到哈佛继续学术研究，但他的创业脚步并未停止：1992年：共同创立Myriad Genetics公司，致力于遗传性乳腺癌基因的研究，至今仍担任副董事长；1996年：创立Paratek Pharmaceuticals，专注于对抗细菌耐药性，担任董事长至2014年；1998年：参与创立Memory Pharmaceuticals，致力于中枢神经系统疾病治疗药物的研发；2001年起：成为BioVentures Investors风险投资公司的管理合伙人；2024年：加入Amylyx Pharmaceuticals董事会，参与肌萎缩侧索硬化症（ALS）治疗药物的开发。

吉尔伯特参与创立的Biogen公司，成为世界上最早的独立生物技术企业之一。他的商业实践证明基础科学研究可以转化为实际的治疗手段，他的创业经历为后来的生物技术产业发展提供了宝贵范式。“科学研究的真正乐趣在于探索未知，而将其转化为造福人类的技术则是科学家的社会责任。”吉尔伯特的这句话，概括了他作为科学家与创业者的双重使命

06 晚年绚丽的艺术人生

2001年，吉尔伯特卸下哈佛大学的教席，世人以为这位诺奖得主将步入悠然的暮年。然而他选择了一条截然不同的道路：携着相机重返世间，以数字为颜料、以光影为笔触，开启了人生的第三次远征。从理论物理的抽象疆域，到分子生物学的生命密码，再到视觉艺术的感性王国，每一次转身都是一场壮丽的越界。

他的镜头里藏着科学家的凝视。那目光曾穿透基因的螺旋，如今却流连于工业废墟的肌理。2006年的华沙，诺布林工厂的锈铁与齿轮在他眼中化作青铜时代的雕塑，百年尘埃里沉淀着时间的诗性。那些红橙交织的巨幅影像，与他昔日研究的微观世界遥相对望：一个向着生命最幽微处探寻，一个向着文明遗迹的苍茫回望，却在“美”的原点悄然相逢。

他的创作如季风般流转不息。西西里岛的风车在二百万像素的早期记忆里旋转，波士顿芭蕾舞者的身姿在快门间凝固成永恒的弧线；他扫描蔬菜的脉络如研读叶片的化石，凝视杏仁糖的肌理似审视晶体的结构。而当数字技术赋予他更自由的翅膀，他便潜入色彩叠加的干涉之海，在视觉现实与情感抽象之间，寻找那道尚未被命名的边界。

九秩之年，他的日程表上仍写满会议与展览。BioVentures Investors的合伙人席位、Myriad Genetics的董事会议、ALS临床试验的前沿阵地——这些并非对艺术的背离，而是另一种形式的创作。从核苷酸序列到风险投资，从暗房化学到临床试验，他始终在证明：真正的智识生命从不因年岁而收敛光芒，它只会在不同的介质中，持续寻找燃烧的方式。

这便是吉尔伯特的晚年图景：一位永不停歇的跨界者，以科学之严谨滋养艺术之直觉，以艺术之敏锐反哺科学之想象。当世人还在争论两种文化的鸿沟，他已用一生证明——在创造力的深处，它们从来都是同一片海洋。

吉尔伯特始终强调科学与艺术的共通性：“驱动科学的是创造新知的冲动，驱动艺术的是创造新意象的冲动——两者都源于对新鲜事物的迷恋和对美的追求。”

作者简介

作者简介： 王平，南京医科大学医学史研究中心客座教授，中华医学集邮研究会副会长。

编辑、审核：夏媛媛