Her2(人表皮生长因子受体2)是重要的癌症驱动基因，在多个癌种当中高度表达，其中肺癌检出率约2.5%，乳腺癌检出率约15%~25%，胃癌检出率约20%，胆管癌检出率约20%，卵巢癌检出率约27%，子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%。

本文就Her2双抗、Her2ADC、Her2双抗ADC三个赛道主要产品研究进展进行梳理，以飨读者！

JAZZ公司丨Her2 双抗

2024年11月21日，Jazz Pharmaceuticals plc（简称JAZZ）宣布，美国FDA已加速批准与Zymeworks联合开发的双特异性抗体Ziihera（zanidatamab）上市，用于治疗经FDA批准检测确诊为HER2阳性（IHC 3+）的经治无法切除或转移性胆道癌（BTC）成人患者。

2024年5月29日—— Jazz Pharmaceuticals plc（简称JAZZ）宣布，FDA已接受并授予zanidatamab生物制品许可申请（BLA）的优先审评，zanidatamab是一种针对HER2的双特异性抗体，用于治疗既往接受过治疗、无法切除、局部晚期或转移性的HER2阳性胆道肿瘤（BTC）。PDUFA日期为2024年11月29日。

Cited by：JAZZ官网

JAZZ的BLA提交是基于名为HERIZON-BTC-01的2b期临床研究（NCT04466891）队列1的结果，该试验针对既往接受过治疗的无法切除、局部晚期或转移性HER2阳性BTC患者。主要终点为由独立中心审查（ICR）确认的ORR：41.3% [95% CI：30.4，52.8]，来自2b期HERIZON-BTC-01试验的整体生存期、更新的反应持续时间和额外的长期随访数据将在即将到来的2024年ASCO年会上展示。此外，全球性、开放标签、随机的HERIZON-BTC-302 3期试验（NCT06282575）正在进行中，旨在评估zanidatamab与标准治疗联合对比单独标准治疗在一线晚期或转移性HER2阳性BTC中的疗效和安全性。

Cited by：Biotech前瞻 自制幻灯

Zanidatamab先后获的FDA授予的快速通道资格、孤儿药资格，并在中国获得突破性疗法认定。适应症除了Her2常选择的胃癌以外，还差异化布局了胆道肿瘤。而与之相对应的是，中国Biotech企业映恩生物的在研HER2 ADC抗体药物DB-1303也差异化选择了子宫内膜癌。

国产 Her2 ADC丨研发进展

Her2为抗肿瘤治疗领域的经典靶点，曲妥珠单抗的问世，深刻改变了肿瘤治疗模式，是化疗治疗时代向靶向抗肿瘤治疗时代的里程碑事件。围绕着Her2老靶点进行单抗、双抗、ADC、小分子等形式的创新，是当下抗肿瘤治疗领域的研发热点，在Her2丨双抗、ADC、双抗ADC进展，突破胃癌、乳腺癌限制一文中有过详细阐述，本文就Her2 ADC赛道的研发进展进行梳理。

恒瑞医药丨SHR- A1811

2024年9月2日，CDE 官网显示，恒瑞 HER2 ADC 创新药注射用瑞康曲妥珠单抗拟纳入优先审评，用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性 HER2 突变成人非小细胞肺癌患者的治疗。

截图来源：CDE官网

基于Her2 单抗/ADC在胃癌和乳腺癌领域已经有多款产品上市，对于后来者，如何弯道超车，瘤种的选择极为重要。Her2阳性非小细胞肺癌患者人群很少，但如若有不错的疗效数据，极容易被CDE纳入突破性疗法认定或快速审评。

详情见手工珍作丨肺癌治疗探索之路-ADC药物篇

恒瑞的SHR-A1811就差异性的选择了Her2突变成人非小细胞肺癌患者的后线治疗。无独有偶，映恩生物的Her2 ADC则选择了子宫内膜癌进行差异化布局。

映恩生物丨DB-1303

2024年3月4日，ADC赛道国内研发翘楚映恩生物的在研HER2 ADC抗体药物DB-1303有了新的进展，拟被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于治疗既往免疫检查点抑制剂治疗期间或治疗后进展的晚期、复发性或转移性HER2表达子宫内膜癌。此前已经被美国FDA授予针对子宫内膜癌的突破性疗法认定和快速通道资格。

截图来源：CDE官网

宫颈癌的突破疗法足够多了，卵巢癌领域也有足够创新的产品，而子宫内膜癌却鲜有创新突破疗法。

而在更广泛人群的乳腺癌领域，近期，DB-1303在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项研究：

• 在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者，与罗氏标准疗法HER2 ADC T-DM1进行随机、开放、对照、多中心III期头对头临床比对试验。该临床预计将从2024年2月开始，计划入组人数224人，编号为NCT06265428。

早在2023年8月30日，映恩生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项III期研究：

• DB-1303与研究者选择的化疗方案，在人表皮生长因子受体2（HER2）低、激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌患者的III期随机、多中心、开放标签研究（其疾病已在内分泌治疗（ET）中进展）（DYNASY-Breast02）。总计入组人数466人。
• 本临床试验的目的是通过盲法独立中心（BICR）在HR+、HER2低（IHC2+/ISH-和IHC1+）人群中评估DB-1303与研究者选择的化疗在无进展生存期（PFS）方面的疗效。

值得一提的是，该研究取名为DYNASTY-Breast02，可谓是直接对标第一三共DS-8201的DESTINY-Breast06研究。而DB-1303是基于映恩生物DITAC技术平台开发的第三代HER2 ADC产品。DS-8201作为已经获批上市的全球第三代ADC产品，凸显出此项研究成功对于国内ADC企业的重要性。究竟是FIC还是BIC产品，总要对标全球ADC最强王者。

阿斯利康/第一三共丨ENHERTU

2024年8月13日，第一三共/阿斯利康的德曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201）的胃癌新适应症上市申请已获得NMPA批准，单药用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。

HER2阳性晚期胃癌治疗新希望

以DS-8201为代表的新型ADC药物，能够有效提高HER2性晚期胃癌的临床获益。其可以提高肿瘤药物的靶向性和疗效，减少副作用，与初代ADC药物相比，连接子可裂解，具有“旁观者效应”，肿瘤杀伤作用更强。正在开展的III期研究的新型ADC药物主要包括DS8201a、ARX788、RC48等。目前CSCO胃癌诊疗指南中推荐的治疗HER2阳性晚期胃癌的ADC药物包括RC48（三线及以上治疗，I级2A类推荐）和DS8201a（三线及以上治疗，III级推荐，2024 CSCO胃癌诊疗指南新增）。

本次DS-8201国内胃癌适应症的批准上市，为Her2阳性胃癌患者的后线治疗增加了新的药物选择，由此，德曲妥珠单抗在国内获得三项适应症批准，先前获批的2项适应症分别为HER2阳性乳腺癌和HER2低表达乳腺癌。也期待DS-8201国外审批的适应症能够早日国内获批上市，惠及更多肿瘤患者。

ENHERTU经FDA批准适用于治疗以下成人患者：

Cited by：enhertu.com

HER2阳性乳腺癌：无法通过手术切除或已经发生转移，并且已经接受过至少一种HER2靶向治疗的乳腺癌患者：转移性乳腺癌，或者在完成早期乳腺癌治疗后6个月内复发的乳腺癌。

HER2低表达乳腺癌：无法通过手术切除或已经发生转移，并且已经接受过至少一种化疗的乳腺癌患者：转移性乳腺癌，或者在完成辅助化疗（手术后）期间或6个月内疾病复发的患者。

HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC）：携带HER2基因特定突变，无法通过手术切除或已经发生转移，并且已经接受过至少一种治疗的非小细胞肺癌患者。

HER2阳性胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌：已经扩散到胃附近区域（局部晚期）或已经转移到身体其他部位（转移性），并且已经接受过至少一种基于曲妥珠单抗的治疗方案的患者。

HER2阳性实体瘤（IHC 3+）：无法通过手术切除或已经发生转移，并且已经接受过至少一种治疗，且没有其他满意的治疗选择的患者。

Her2 双抗ADC丨研发进展

康宁杰瑞丨双抗/双抗ADC

2023年11月6日，深耕双抗赛道的康宁杰瑞制药发布公告公布，自主研发的Her2双抗KN026获得CDE授予的突破性疗法认定：KN026联合化疗用于一线标准治疗(曲妥珠单抗联合化疗)失败的HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌患者。

KN026的结构与作用机制

（Cited by：康宁杰瑞官网）

KN026是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的HER2双特异性抗体，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，导致HER2信号阻断。

JSKN003

（Cited by：康宁杰瑞官网）

相较于已经落后于国外进度的Her2双抗，国内企业如何差异化竞争一直是研究的热点。除了在瘤种覆盖上作出差异性，在药物形式上作出突破也是可行的方式，康宁杰瑞也在加速推进Her2 双抗ADC—JSKN003的研发进度。目前JSKN003正在澳大利亚和中国开展多项临床研究，针对HER2低表达乳腺癌适应症已在国内进入Ⅲ期临床阶段。在乳腺癌领域进行适应症布局，要做好直面DS-8201的准备！

Zymeworks丨Her2 双抗ADC

2022年9月在ESMO大会上，Zymeworks公司的重磅在研产品HER2双抗ADC新药ZW49治疗实体瘤的I期临床数据公开：

• 数据显示，截至2022年3月10日，76例患者接受了ZW49治疗。其中28%为胃癌患者，22%为乳腺癌患者；70%的患者之前接受过HER2靶向治疗。68(89%)例患者出现与治疗相关的不良事件；大多数严重程度为1或2级。3例报告了严重的TRAE，导致1例停药；其他2例患者因TRAE而出现停药。最常见的TRAE包括角膜炎(42%)、脱发(25%)和腹泻(21%)。
• 疗效却未达到预期。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治疗的29例可评估疗效的患者中，ORR为28%，DCR为72%。

总的来说，ZW49虽然起到了减毒的效果，不到10%患者产生3级以上副作用，但其疗效却未达到预期。受此结果影响，Zymeworks当日股价大跌30%。也为我们敲响了警钟，药物形式的变化要依托于安全性可靠的前提，尤其是ADC药物，虽然当下研究的火热，但也要引起足够的重视。（详情见：EGFR×HER3双抗ADC成功BD，HER2双抗ADC惨遭失利，冰与火之歌）

不仅在双抗ADC领域，在新靶点Trop2 ADC赛道上近期也传来不利消息：

• 2024年5月28日，阿斯利康与第一三共宣布Trop2 ADC新药Datopotamab Deruxtecan（DS-1062; Dato-DXd)）治疗已经接受过系统治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌的TROPION- Lung01研究OS终点未达到。（详情见：Trop2 ADC丨第一三共PFS、OS终点未达到，科伦慌不慌）
• 2024年5月30日，吉利德科学公司（纳斯达克股票代码：GILD）公布了Trop2 ADC Trodelvy治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的3期TROPiCS-04确证研究的初步结果，研究没有达到总生存期（OS）主要终点。

敬请期待一下篇章：双抗ADC的机遇和隐忧、Trop2 ADC的研究进展。

总 结

自从发现HER2作为治疗靶点以来，基于HER2的治疗策略在乳腺癌以外的应用越来越广泛，这得益于分子肿瘤谱的临床应用增加和更有效的HER2靶向疗法的出现。在胃癌/胃食管交界处癌（G/GEJC）、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2靶向治疗策略已成为FDA批准的标准护理方案，而在预后不良的胆道癌（BTCs）中，HER2靶向药物已显示出持久的反应和显著的临床效果。此外，强效的抗HER2 ADC药物T-DXd最近被FDA批准用于治疗HER2过表达的实体瘤，无论其组织学类型如何，定义为HER2 IHC 3+。

尽管已识别出对这些不同药物的各种潜在耐药机制，但已经开发出作用机制不同的药物来靶向HER2或其下游信号通路。随着我们对癌症发生过程和癌症生物学的理解不断加深，将开发新的治疗策略以克服潜在的耐药机制并提高现有HER2靶向药物的抗肿瘤效力。正在测试的HER2靶向治疗策略与各种药物联合使用，包括免疫疗法和DDR抑制剂，以协同改善临床结果。基于在乳腺癌和G/GEJC中HER2靶向疗法取得的进展，确定不同癌症类型中不同HER2靶向疗法的准确预测生物标志物将是关键。此外，扩展HER2靶向药物的适应症，现在包括HER2低表达癌症，将进一步推进HER2导向治疗策略的进展，最终增加能够从这种治疗中受益的患者数量。